Unidad 2. VIAS DE ABSORCION DE LOS TOXICOS
La ruta por la cual el elemento tóxico irrumpe en contacto con el individuo
es el factor que más influye sobre los efectos tóxicos de una sustancia.
Los efectos
sistémicos de los tóxicos requieren que éstos se absorban y distribuyan por el
organismo hasta los lugares donde ejercerán su acción para que ésta tenga lugar
habrá de pasar por varias fases, así, como cualquier otra sustancia química
medicamentosa, deberá absorberse, distribuirse, fijarse y eliminarse.
Los efectos locales se refieren a la acción que toma lugar en el punto o
área de contacto. El sitio puede ser la piel, membranas mucosas de los ojos,
nariz, boca, o cualquier otra parte del sistema respiratorio o
gastrointestinal. Una particularidad al respecto puntualiza que la absorción de
la sustancia tóxica no necesariamente ocurre en el organismo.
·
Por ingestión, a través
del tracto gastrointestinal. En la mayoría de las intoxicaciones agudas es la
principal vía de absorción. las intoxicaciones accidentales y suicidas suceden
con mayor frecuencia por la vía oral.
·
Por
inhalación,
a través de la vía respiratoria. Esta vía es la principal en las intoxicaciones
por gases.
·
Por vía
tópica,
a través de la piel. Esta vía, junto con la inhalatoria, son las que con más
frecuencia se implican en intoxicaciones industriales, mientras que
·
Por vía
ocular,
no son frecuentes. Constituyen un porcentaje menor de intoxicaciones que el
resto de las vías de absorción.
·
Por vía
parenteral.
Es la más peligrosa, dada su rapidez de acción.
·
Vía rectal. Es muy
infrecuente y generalmente se debe a errores de medicación, intra y extra
hospitalaria. En ocasiones, en el tráfico de drogas.
·
Vía vaginal. Es más
infrecuente aún que la rectal y también puede darse en el tráfico de drogas.
En los casos
de muertes por intoxicaciones, las vías de exposición predominantes son:
ingestión, inhalación y la vía cutánea. Y además para la salud ocupacional el
trabajador presenta mayor exposición en
estas tres vías.
2.1 Vía de absorción respiratoria o inhalatoria:
Hay que hacer hincapié en que esta vía de exposición es la más
trascendental en el área laboral, sobre todo en las fábricas y actividades
manufactureras, debido al uso frecuente de sustancias inestables y/o corpusculadas.
Lo sobresaliente de esta ruta consiste en que la sustancia puede ser difundida
y producir un daño local, o bien, introducirse de manera directa al torrente
sanguíneo. No obstante se debe tener en cuenta que los factores que modifican
la respuesta a un agente tóxico están en función de la tríada
agente-receptor-ambiente. Donde deben tenerse en cuenta aspectos como la
estructura genética, estado nutricional, sexo, edad y estado emocional del
receptor, así como la temperatura y presión parcial elevada del oxígeno en el
ambiente y los factores del agente tóxico que incluyen la estructura y
composición química, tamaño de la partícula y la cantidad y concentración
Las partículas muy finas, los gases y los vapores se
mezclan con el aire, penetran en el sistema respiratorio, siendo capaces de llegar
hasta los alvéolos pulmonares y de allí pasar a la sangre. Según su naturaleza
química provocarán efectos de mayor a menor gravedad atacando a los órganos
(cerebro, hígado, riñones, etc.). Y por eso es imprescindible protegerse. Las
partículas de mayor tamaño pueden ser filtradas por los pelos y el moco nasal,
donde quedarán retenidas. Algunos de los gases tóxicos que actúan por absorción
inhalatoria:
Otras intoxicaciones pueden ser producidas por
absorción de vapores procedentes de disolventes como:
Es la vía de
absorción más importante en el ámbito laboral. Las sustancias pasan
directamente al órgano específico donde se van a fijar, eludiendo la acción
metabolizadora del hígado. Las sustancias tóxicas liposolubles, es decir,
solubles en grasas, se absorben con gran facilidad.
Su absorción
por el organismo depende de su tamaño. Las partículas de mayor tamaño son
expulsadas con la expectoración.
Absorción alveolar
La absorción por vía
alveolar tiene tres áreas con las cuales pueden ser absorbidas las toxinas.
Estas tres áreas son: la nasofaringe, el traqueo bronquial y los alveolos.
Las toxinas y/o los
agentes tóxicos pueden llegar a estar tres áreas como vapores, como gases o
como aerosoles. La diferencia entre estos dos últimos es que los segundos
pueden tomar una consistencia líquida dentro del cuerpo.
En cuanto a la vía
alveolar y las toxinas y/o los agentes tóxicos el primer detalle que debemos
considerar es el tamaño de la molécula de una toxina ya que la nasofaringe
tiene la capacidad de retener el 50% de las partículas que serán mayores a 8
micras. A diferencia de lo anterior, las sustancias inhaladas por la boca solo
pueden ser retenidas en un 20% por lo que la ingestión por vía bucal de
vapores, gases o aerosoles es más peligrosa que la vía nasal.
Después de esto las
toxinas y/o los agentes tóxicos pasan por el traqueo bronquial un lugar en
donde se está segregando moco y agua, sustancias con las que las toxinas
forzosamente deben reaccionar provocando consecuencias dependiendo su
naturaleza. Si una toxina y/o agente tóxico es hidrosoluble solo producirá inflamaciones
o quemaduras sin provocar otra complicación pero si la toxina reacciona con el
agua entonces se producirán sustancias más peligrosas que la toxina original.
En esta zona del cuerpo aún se pueden rechazar toxinas que tengan entre 2 a 5
micras de diámetro.
Después de esta
etapa, a los alveolos únicamente llegan las partículas iguales o menores a 1
micra y en este lugar el desplazamiento de la toxina se dan por difusión pasiva
y de acuerdo a todos los parámetros que marca la ley de Flick. De los alveolos
la toxina pasa a la sangre por medio de presiones y una vez en la sangre esta
puede desechar la toxina o reaccionar con esta. Al igual que sucede con la
absorción gastrointestinal por vía alveolar la absorción se da por difusión
pasiva.
A nivel alveolar la
absorción de una sustancia depende de sus coeficiente de partición entre el
aire y la sangre (se refiere a la relación entre la cantidad de una sustancia
que se disuelve en el aire y la cantidad que se disuelve en la sangre) a mayor
solubilidad en al sangre será mayor su absorción.
2.2 Vía de absorción cutánea
Aunque la piel se constituye como una barrera adecuada, varias sustancias
pueden ser absorbidas a través de ella. Sobre todo cuando ésta cuenta con
lesiones o excoraciones, la absorción puede ser muy rápida. Cuando una
sustancia entra en contacto con la epidermis puede sobrevenir que la piel sea
un parapeto eficiente, o bien que se genere prurito o sensibilización en el
área de contacto y posteriormente pase la sustancia a la corriente sanguínea.
El contacto prolongado de la piel con el tóxico, puede
producir intoxicación por absorción cutánea, ya que el tóxico puede atravesar
la barrera defensiva y ser distribuido por todo el organismo una vez ingresado
al mismo. Son especialmente peligrosos los tóxicos liposolubles como los
insecticidas y otros pesticidas.
Las sustancias que
mejor se absorben por esta vía son los compuestos liposolubles.
La penetración a
través de la piel depende de:
•
Tamaño de las partículas
•
Espesor de la piel
•
Arrugas
•
Vascularización 
El
primer contacto del tóxico es con la epidermis lo que representa una primera
barrera y una fuente de riesgo mayor. Si el tóxico encuentra una herida en la
piel, entonces podrá ingresar de una manera más rápida invadiendo más área de
riesgo mientras que, si la piel está intacta, será posible detener la toxina y
se podrá dar alguna atención básica siendo las más importante de ellas el
lavado de la piel.
2.3 Vía de absorción
digestiva
El ingreso por vía oral, como se denomina también, ocurre por la ingestión
directa de agua o de la misma sustancia tóxica también. Es relevante señalar
que la absorción de la sustancia dentro del sistema gastrointestinal puede ser
rápida o lenta, dependiendo de las características intrínsecas de la misma.
La absorción gastrointestinal depende tanto de procesos de difusión pasiva
como de transporte activo. Las sustancias absorbidas en el tracto
gastrointestinal llegan al hígado antes de pasar a la circulación general.
La sustancia
ingerida conlleva un riesgo específico dependiendo de su naturaleza, siendo
diferente la gravedad del accidente y la urgencia de su atención, la cual nunca
es menor. Algunas sustancias muestran su efecto tóxico de forma inmediata,
especialmente aquellos de acción mecánica (como los corrosivos), pero otros no
lo hacen hasta después de su absorción en el tubo digestivo, distribución y
metabolización, por lo cual pueden aparentar ser inocuos en un primer momento.
En la absorción
gastrointestinal se da una alta absorción en el estómago, en el duodeno y en el
colon. El duodeno es una conexión entre el estómago y el yeyuno que es el lugar
donde propiamente se realiza la absorción de los nutrientes. El colon por su
parte, es el lugar donde el intestino delgado se conecta para poder dar forma
al recto.
El nivel de acidez es
el factor más importante que influye en la absorción de una toxina por esta
vía. Se sabe que el estómago tiene un pH de 1 a 3, el duodeno lo tiene de 5 a 7
y el colon de 7 a 8 esto hace que los ácidos débiles interactúan mejor con el
estómago. Ejemplos de ácidos débiles son el ácido nitroso, el ácido acético, el
ácido fosfórico, el ácido bórico y el ácido carbónico entre otros.
Por su parte las
bases débiles interactúan mejor con el duodeno y el colon. Ejemplos de bases
débiles son el amoníaco, la metilamina, la piridina, el hidróxido de amonio y
la hidracina.
Los ácidos por
naturaleza son agrios y en las pruebas de acidez estos pintan el papel tornasol
de rojo mientras que las bases son amargas y colorean el papel tornasol de
color azul y además de conocer a los ácidos y bases débiles al toxicólogo le
conviene saber por información lo que son la contraparte de los ácidos y bases
débiles que son los ácidos fuertes y las bases fuertes ya que en cantidad son
muchos menos que las débiles y recordando la contraparte, podremos saber cuáles
son fuertes y cuales débiles.
A continuación una
lista de ácidos y bases fuertes.
A manera de
conclusión insistimos en el punto de recordar que las sustancias anteriormente
listadas no son sustancias que intoxiquen a un organismo. En este tipo de
absorción las toxinas trabajan por difusión pasiva.
FASES DE LA ACCION TOXICA
El proceso de
penetración de un tóxico desde el medio ambiente hasta los lugares en que va a
producir su efecto tóxico dentro del organismo puede dividirse en tres fases:
Fase
de Exposición:
Se considera que un
individuo esta expuesto cuando la fracción del toxico contaminante se encuentra
en la vecindad inmediata de las vías de ingreso al medio interno del organismo.
La fase de
exposición, que comprende todos los procesos que se producen entre diversos
tóxicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores ambientales (luz,
temperatura, humedad, etc.). Los tóxicos pueden sufrir transformaciones químicas,
degradación, biodegradación (por microorganismos) y desintegración.
Contaminación del aire
Fuentes comunes:
–
Gases de combustión por tráfico vehicular
–
Carbón, madera, kerosen o
estufas de gas
–
Humo del tabaco
–
Fundiciones, hornos de coque
y refinerías
–
Fabricación de papel
–
Industrias químicas
–
Agricultura (uso de
pesticidas por aire)
El aire carece de flora microbiana propia. Los
gérmenes que allí se encuentran se hallan sobre partículas sólidas en
suspensión o pequeñas gotas de agua.
CONTAMINACION
DE SUELOS
•
Actividad minera e industrial
•
Actividad Agrícola
( plaguicidas, fertilizantes )
•
Contaminación natural (minero)
En los suelos se encuentran microorganismos y esporas, además de
la contaminación fecal provenientes de aves, insectos o roedores.
CONTAMINACION
DEL AGUA
•
Polución de las aguas por escurrimiento y erosión
de los suelos
•
Descarga de desechos líquidos urbanos y
contaminación microbiológica de los mismos
•
Relaves de la minería
•
Aguas negras de la plantas de celulosa
•
Actividades agrícolas:
Caída de plaguicidas desde el aire
Lavado de equipos utilizados en fumigaciones
Descarga de
restos de formulaciones después de las aplicaciones
Rutas de exposición
Cutánea:
Inhalación:
Digestiva:
Tiempo y frecuencia de exposición
Las exposiciones se clasifican de acuerdo a la magnitud del período de
exposición en:
• Exposiciones crónicas.- Son las exposiciones que duran entre 10%
y el 100% del período de vida.
• Exposiciones subcrónicas.- Son exposiciones de corta duración,
menores que el 10% del período vital
• Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un día más o menos y
que suceden en un solo evento. Toxicidad que resulta de una exposición de muy
corto plazo a una sustancia química (24,48, 96 h)
• Exposiciones sub-agudas: Toxicidad que resulta de una exposición
de corto plazo a una sustancia química (
3 – 6 meses)
FASE TOXICOCINÉTICA:
Estudia la velocidad de cambio que
ocurren a través del tiempo en todas sus fases de la concentración del tóxico o
xenobiotico dentro del organismo.
La fase
toxicocinética, que comprende la absorción de los tóxicos en el organismo y
todos los procesos subsiguientes: transporte por los fluidos corporales,
distribución y acumulación en tejidos y órganos, biotransformación en metabolitos
y eliminación del organismo (excreción) de los tóxicos y/o metabolitos.
ABSORCION
La absorción de un tóxico se define como el proceso por medio del cual
éste atraviesa membranas y capas de células hasta llegar al torrente sanguíneo.
El mecanismo de ingreso del tóxico al organismo usa los mismos mecanismos de
transporte diseñados para movilizar compuestos de estructura similar
La capacidad de ser absorbidos es esencial para que ocurra la toxicidad
sistémica
Algunos químicos son más absorbidos que otros.
Ej: casi todos los alcoholes son absorbidos después de ingeridos,
mientras casi no hay absorción de polímeros.
La cantidad y velocidad de la absorción puede variar según la forma del
químico y ruta de absorción.
Ej: etanol es rápidamente absorbido en el T.G.I. pero pobremente
absorbido a través de la piel.
El mercurio orgánico es rápidamente absorbido en el T.G.I. pero el plomo
inorgánico (sulfato) es pobremente absorbido.
Distribución
Se entiende por distribución de un tóxico y sus metabolitos su
localización y concentración en los diferentes tejidos.
Un aspecto importante es la solubilidad en lípidos. Si un tóxico es
liposoluble penetra rápidamente a través de las membranas celulares. Muchos
tóxicos se almacenan en el cuerpo.
El tejido graso, hígado, riñón y hueso son el sitio más común de
almacenamiento. La sangre sirve como vehículo de distribución, también la linfa.
Factores que afectan la
distribución:
Afinidad de los tejidos por los xenobióticos.
Flujo sanguíneo, unión a proteínas.
Ruta de administración, velocidad de Metabolismo
Metabolismo
Se entiende por metabolismo o
biotransformación de un tóxico las reacciones químicas que un tóxico sufre en
un organismo y es uno de los factores más importante en determinar toxicidad.
El producto del metabolismo se conoce como metabolito.
Hay 2 tipos de metabolismos:
Detoxificación :
proceso por el cual un xenobiótico es convertido
a una forma menos tóxica. Generalmente la detoxificación
convierte compuestos
liposolubles en polares.
Bioactivación:
proceso mediante el cual un xenobiótico puede ser
convertido a una forma más reactiva o tóxica.
Excreción o eliminacion
El sitio y velocidad de
Excreción es otro factor importante que afecta la toxicidad de un xenobiótico.
El riñón es el principal órgano
excretor, seguido por el TGI y pulmones (para los gases). También puede haber
excreción por lágrimas, leche y transpiración.
Sulfuro de
hidrogeno (irritante local y depresor del centro respiratorio)
Fosfina
(irritante local, neurotóxico)
 |
DESCRIPCION GRAFICA DE LOS MECANISMOS DE ABSORCION,
DISTRIBUCION Y ELIMINACION
MODELOS
En la descripción
cinética de los mecanismos de absorción, distribución, y eliminación de una
sustancia xenobiotica se utilizan modelos matemáticos que se desarrollan
basados en datos experimentales y en conocimientos anatómicos y fisiológicos.
Son modelos abiertos, dinámicos, compuestos por compartimentos. El modelo mas
sencillo es el de un solo compartimento, en el cual se considera que una vez
absorbida la sustancia, esta se comporta en el cuerpo como si este fuera un
solo compartimento compuesto por un medio de dispersión homogéneo. Los otros
modelos serian los de multicompartimentos que pueden ser de dos, tres etc.,
compartimentos; en estos modelos la sustancia absorbida se dispersa en el
compartimento central a partir de la cual se distribuye hacia otro u otros
compartimentos, en estos compartimentos periféricos la concentración de la
sustancia se encuentra en equilibrio dinámico con la concentración del
compartimento central. Los métodos de análisis compartimental son de dos tipos:
a)
Directos cuando hay acceso
directo a todos los compartiementos, hecho que permite apreciar diferencias o
detectar las barreras que los separan.
b)
Indirectos basados en la
cinética de la incorporación o eliminación de una sustancia que pueda
estudiarse por métodos químicos, siguiendo el cambio de volumen de algún
compartimento o con la ayuda de trazadores radiactivos.
ANALISIS DE UN
COMPARTIMENTO
Sigue una evolución
que puede ser descripta por una cinética de primer orden que es una forma de
clasificar las reacciones químicas.
Las de primer orden
son las que tienen lugar a una velocidad de reacción exactamente proporcional a
la concentración de un reacciónante.
Su
esquema: 
donde la velocidad de reacción exactamente
proporcional a la concentración de A ([A0]) y responde a una
ecuación de primer orden, cuya forma integrada seria:
donde la velocidad de reacción exactamente
proporcional a la concentración de A ([A0]) y responde a una
ecuación de primer orden, cuya forma integrada seria:
[A0]= concentración de A
a tiempo 0
[A]= concentración de A a tiempo t
K= constante de velocidad
En estas ecuaciones el tiempo medio
es el necesario para que se consuma la mitad de la cantidad inicial del
reaccionante.
En las reacciones de primer orden el
tiempo medio es independiente de la concentración inicial del sustrato.
Fase Toxicodinámica
La fase
Toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas,
iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de
ellas —receptores—, con el resultado último de un efecto tóxico.
La
Toxicodinámica estudia los mecanismos que operan una vez que un tóxico llega a
un órgano en donde liberará su acción destructiva al interactuar con las
células del órgano que lo reciben y que por ello se les da el nombre de
receptores. En el proceso ADME mencionado con anterioridad podemos decir que
las dos últimas etapas pertenecen a esta definición. Esto implica que en este
tema estudiaremos de una manera muy específica en el hecho de cómo las toxinas
son metabolizadas en el cuerpo y como hace este o cualquier organismo para
tratar de desecharlas.
Es muy
importante ya que conocer como se produce el efecto tóxico, facilita la
prevención. Existen tres formas de efecto fundamentales sobre el individuo:
• Acción histica directa: la acción
tóxica se realiza directamente sobre el tejido porque la fijación del tóxico
sobre elementos celulares impide la actividad normal de estos elementos y
altera su estructura..
• Acción por bloqueo enzimático: el tóxico
altera la actividad enzimática del organismo afectado Pueden darse diversas
situaciones:
Inhibición enzimática: el tóxico inhibe
las enzimas paralizando su bioquímica de formación e impidiendo su acción. Esta
acción de bloqueo puede ser a su vez:
-Directa: el
toxico interviene directamente en el bloqueo de la enzima
-Reversible:
cuando el tóxico se metaboliza, el sistema se restablece.
-Irreversible:
el sistema permanece dañado y no se restablece el equilibrio.
-Indirecta:
el tóxico actúa sobre un cofactor, y es éste el que actúa sobre la enzima
Estimulación
enzimática:
el tóxico acelera el proceso enzimático del organismo afectado
Acción por hipersensibilidad: solo afecta
a individuos que presentan alguna alteración metabólica que los hace hipersensibles
a algún tóxico en concreto
Existen una
serie de factores que modifican el efecto tóxico sobre el individuo:
Factores
fisicoquímicos del tóxico: comprenden el conjunto de condiciones que
caracterizan la absorción del tóxico en cada caso:
-Vía de
absorción: inhalatoria, cutánea...( debemos tener en cta si son vías rápidas o
no) o Velocidad de absorción
-Tiempo de
exposición
-Concentración
del tóxico
-Presencia de
otros compuestos: por ejemplo otros tóxicos, algún medicamento, alimentos...
que al estar presentes pueden dar lugar a los siguientes efectos:
Sinergismo: la acción del
tóxico se potencia por la presencia de otro compuesto que no tiene por qué ser
tóxico.
Antagonismo: el tóxico ve
moderada su potencia por la presencia de otro compuesto que no tiene por qué
ser tóxico. Ej: el etanol compite con el metanol, que resulta mucho más tóxico.
Adición: se suman los efectos
de los tóxicos en conjunto sin que se produzcan interacciones entre ellos.
No obstante,
no es necesario que la exposición al los dos compuestos se realice de forma
simultanea para que se produzcan estos efectos.
Factores
individuales:
son aquellos propios de cada individuo.
-Aspecto
genético: existen individuos que presentan una especial sensibilidad a según
qué toxicos mientras que otros son inmunes al mismo. Ej: el vértigo es un mal
que sólo determinados grupos presentan.
-Edad: el ser
humano, presenta 2 épocas en su vida en las que es más sensible a los efectos
tóxicos; durante la niñez en que el individuo se encuentra en desarrollo y
durante la vejez en que esta en una época de deterioro. Es por esto que resulta
necesario fijar unos límites de edad para el desarrollo de la vida laboral
activa.
-Sexo: los
hombres y las mujeres son distintos en este aspecto, hay ciertos tóxicos que
afectan mas a unos que a otros.
-Nutrición:
nutriciones no equilibradas, favorecen la acción de algunos toxicos, por
ejemplo una dieta hipoproteica.
-Presencia de
enfermedades: las personas enfermas, tienen menos fuerza para enfrentarse a un
tóxico, sobre todo aquellas personas con problemas en el aparato excretor (
riñones...)
-Factores
ambientales: las condiciones climáticas también influyen en la acción del
tóxico:
La
temperatura
La presión
La humedad
La presencia
excesiva de luz...
La
toxicocinética es el tránsito del tóxico por el organismo. Lo que el organismo
hace con el tóxico (kinos= movimiento), por contraposición a lo que el tóxico
hace sobre el organismo (toxicodinámica).
Veamos ahora
un gráfico del proceso ADME centrado más en la etapa de la toxicodinámica.
Figura 1.
Proceso ADME.
¿Cómo responde el
organismo a la enorme cantidad de sustancias químicas exógenas a las que está
expuesto? Los seres humanos y otros mamíferos han desarrollado sistemas de
enzimas metabólicas sumamente complejos, que comprenden más de una docena de
superfamilias enzimáticas distintas. Prácticamente todas las sustancias
químicas a las que están expuestos los seres humanos son modificadas por esas
enzimas para que sea más fácil eliminar del cuerpo la sustancia extraña. Se
suele agrupar a esas enzimas bajo las denominaciones genéricas de enzimas
metabolizantes de fármacos y enzimas metabolizantes de xenobióticos. En realidad
ambas expresiones son poco apropiadas. En primer lugar, muchas de esas enzimas
no sólo metabolizan fármacos, sino también cientos de miles de sustancias
químicas procedentes del medio ambiente y de la dieta. En segundo lugar, todas
esas enzimas utilizan asimismo, como sustratos, compuestos normales del
organismo; ninguna de ellas metaboliza sólo sustancias químicas extrañas. Desde
hace más de cuatro décadas, los procesos metabólicos mediados por esas enzimas
se suelen clasificar como reacciones de Fase I o de Fase II.
Anteriormente se
mencionó que, para reducir la posibilidad de que una substancia produzca una
respuesta tóxica, se debe de disminuir la cantidad de substancia que llega en
forma activa al tejido blanco, así como disminuir el tiempo de permanencia de
ésta en su sitio de acción.
Lo anterior se logra
disminuyendo la difusibilidad del tóxico e incrementando la velocidad de excreción,
ambos fenómenos se producen cuando se incrementa la polaridad del xenobiótico.
Los lípidos se
difunden más rápidamente, así que al transformar el xenobiótico en un compuesto
más polar se reduce la velocidad de difusión, se aumenta su solubilidad en
agua, y esto facilita la excreción en orina. Por ejemplo; la destoxificación
del benceno, que tiene una solubilidad de 1 g en 1500 ml de agua, consiste en
su oxidación a fenol, que es 100 veces más soluble en agua, y la posterior
sulfatación del fenol produciendo un compuesto que tiene una solubilidad en
agua de 1g en 3 ml. El resultado de estas dos reacciones es la producción de un
compuesto que es 500 veces más soluble en el agua que el xenobiótico original y
que, por lo tanto se excreta mucho más fácilmente en orina. Al conjunto de
caminos metabólicos por medio de los cuales los tejidos incrementan la polaridad
de un tóxico se le denomina biotransformación. Podemos decir que la biotransformación
de un tóxico consiste fundamentalmente en convertir un xenobiótico no polar en
un compuesto soluble en agua. Este es el mecanismo más común que usan los
organismos para eliminar los tóxicos ambientales. Al igual que la absorción y
distribución, dos procesos de transferencia, la biotransformación también se
lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. Se usa la
misma maquinaria bioquímica con la que se metabolizan los compuestos endógenos
de estructura química similar.
En algunos casos, la
biotransformación resulta en la producción de un metabolito que es más tóxico
que el compuesto original, al proceso se le denomina bioactivación. Si estos metabolitos
se acumulan y vencen las defensas del organismo entonces pueden producir un daño
que se manifieste en una respuesta tóxica. El
estudio de las reacciones que constituyen la biotransformación es de gran
importancia, porque nos permiten entender los mecanismos por medio de los
cuales los tejidos se defienden de los tóxicos que logran penetrar y también
cómo es que en algunas ocasiones sucede lo contrario y de hecho se incrementa
la toxicidad en el interior del cuerpo. Estas reacciones se agrupan en dos
conjuntos a los cuales se le denominan Biotransformación Fase I y
Biotransformación Fase II. La Fase I biotransforma los xenobióticos
conviertiéndolos en substratos de las enzimas de la Fase II, al mismo tiempo
que los hacen más hidrófilos. La Fase II son reacciones de conjugación en las
cuales un metabolito con enlaces de alta energía sede un grupo funcional polar
al xenobiótico, o su producto de transformación por la Fase I. En el ejemplo de
la destoxificación del benceno, la oxidación a fenol es una reacción de la Fase
I y la sulfatación del fenol es una reacción de la Fase II.
Figura 2.
Biotransformacion de fase I y fase II.
FASE
I
n Oxidación
n Reducción
n Hidrólisis
FASE II
n Sulfoconjugación
n Metilación
n Acetilación
n Conjugación con Glycina
n Conjugación con Glutatión
Reacciones de fase I
Las reacciones de la
Fase I (“funcionalización”) suelen comportar modificaciones estructurales relativamente
menores de la sustancia original mediante oxidación, reducción o hidrólisis
para obtener un metabolito más hidrosoluble. Es frecuente que las reacciones de
la Fase I “den pie” a que el compuesto se vuelva a modificar después en las
reacciones de la Fase II. Las reacciones de la Fase I están mediadas
básicamente por una superfamilia de enzimas de gran versatilidad, conocidas con
el término colectivo de citocromo P450, aunque también pueden intervenir otras
superfamilias
Figura 3. Citocromo
P450
Oxidación
Figura 4. Reacciones
de oxidación.
Reducción
Figura 5. Reacciones
de reducción.
Hidrólisis
Hidratación
Reacciones de fase II
Las reacciones de la
Fase II comportan el acoplamiento de una molécula endógena hidrosoluble y una
sustancia química (sustancia original o metabolito de la Fase I) con miras a
facilitar la excreción. Las reacciones de la Fase II suelen calificarse de “conjugación”
o “derivación”. El nombre con que se conoce a las superfamilias de enzimas que
catalizan las reacciones de la Fase II suele derivarse del radical endógeno que
participa en la conjugación: por ejemplo, N-acetiltransferasas cuando hay
acetilación, sulfotransferasas cunado hay sulfatación, glutatión transferasas cuando
se trata de conjugación con el glutatión y UDP-glucuroniltransferasas cuando se
trata de glucuronación Aunque el principal órgano del metabolismo de los fármacos
es el hígado, algunas enzimas metabolizantes de fármacos se encuentran con niveles
bastante altos en el tracto gastrointestinal, las gónadas, el pulmón, el
cerebro y el riñón, y enzimas de ese tipo están sin duda presentes en cierto
modo en todas las células vivas.
Glucoronacion
Sulfatación
Conjugación
Acetilación
Metilación
Conjugación con
aminoácidos
Todos los seres vivos
sufren reacciones con diferencias de tipo cuantitativo en la fase 1 y de tipo
cualitativo en la fase 2 debido a los azucares y aminoácidos que emplea.
La Biotransformación
Fase II, tal como se mencionó anteriormente, consiste en reacciones de conjugación,
catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría de ellas localizadas en el citosol.
Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamaño relativamente
grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos
originales que contienen losgrupos funcionales apropiados para ser substratos
de las reacciones de conjugación. Los donadores de los grupos polares tienen
que ser compuestos de alta energía, ya que las reacciones de conjugación no son
termodinámicamente favorables.
El resultado que se
logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del
xenobiótico.
Glucuronidación. La
reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil
transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima
se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras
enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos
glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.
Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta enzima.
Sulfatación. La reacción consiste
en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´- fosfoadenosil-5´-fosfosulfato)
a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La reacción es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de
la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta
en la orina.
Aminoacidación. La reacción consiste
en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido,
normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico. Obviamente para que esta
reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo.
Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de
transporte del riñón reconoce al aminoácido.
Glutationización. La
glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su
grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico.
La reacción es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo
es el cofactor de alta energía. El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El
compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado, que se
acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en
la orina. Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y
peróxidos. La glutatión-S-transferasa se encuentra en células de muy diversos tejidos.
Si esta reacción disminuye significativamente el nivel celular de glutatión, el
organismo puede sufrir daños considerables debido a la peroxidación de lípidos
o por otros tipos de agresión química.
Metilación. La metilación juega
un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en la
destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman
en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos. La reacción consiste
en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada
por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM
(Sadenosil- metionina). La metilación es importante en la transformación de
compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y
esteroides, así como en la metilación del ADN.
Las reacciones de la
Fase I activan grupos funcionales, la metilación los enmascara impidiendo que
participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobióticos
se disminuye la tasa de eliminación del compuesto.
Las enzimas metabolizantes de xenobióticos:espadas de
doble filo
A medida que se han
ido conociendo mejor los procesos biológicos y químicos que provocan las
anomalías de la salud humana se ha ido poniendo cada vez más de manifiesto que
las enzimas metabolizantes de xenobióticos funcionan de una manera ambivalente.
En la mayoría de los casos, las sustancias liposolubles se convierten en
metabolitos hidrosolubles, más fáciles de excretar. Se ha comprobado, sin
embargo, que en muchas ocasiones las mismas enzimas son capaces de transformar otras
sustancias inertes en moléculas sumamente reactivas. Esos productos intermedios
pueden interactuar después con macromoléculas celulares como las proteínas y el
ADN. Así pues, en todas las sustancias químicas a las que están expuestos los
seres humanos puede darse una competencia entre la ruta de activación metabólica
y la de detoxificación.
Valores máximos permitidos. TLV
n TLV-TWA: nivel máximo de exposición durante 40 horas
semanales
n TLVc: nivel que nunca debe superarse en el curso de
una jornada laboral
n TLV STEL: concentración que no debe superarse
durante 15 min en una jornada laboral
Ejemplos de
Toxicodinámica
A continuación
mostramos algunos ejemplos de Toxicodinámica que nos permitan distinguir la
diferencia entre los procesos que suceden en esta etapa y los que suceden en la
toxicocinética.
Cuando un insecticida
con fósforo ingresa al cuerpo, de inmediato se une por medio de un enlace
covalente con la acetilcolinesterasa que es una enzima que se encuentra en los
glóbulos rojos y en los tejidos nerviosos la cual se encarga de oxigenar a
algunos de los múltiples neurotransmisores del cuerpo. Al hacer esto, los
músculos del cuerpo son inyectados por impulsos lo que produce las convulsiones
típicas de esta intoxicación. A este proceso se le llama inhibición enzimática.
El fluoracetato de
sodio reacciona con cierta enzima dando lugar con esto a la síntesis de
sustancias más tóxicas que entre otras cosas impiden que se lleve a cabo el
"ciclo de Krebs" (serie de reacciones químicas que hacen que las
células "respiren"). A este proceso se le llama síntesis letal.
El ditiocarbamato
tiene la capacidad de hacerse de los iones de una enzima llamada deshidrogenasa
aldheídica con lo que sucede el fenómenos llamado remoción de metales gracias a
lo cual se le quitan a al enzimas metales necesarios para su funcionamiento
normal con lo que se produce un colapso biológico.
El ácido cianhídrico
es capaz de interactuar con el hierro del cuerpo haciendo que este pierda su
capacidad de oxidación con lo que logra que le oxígeno no llegue al interior de
las células con lo que se provoca una asfixia bioquímica en pocos minutos. Este
proceso se conoce como inhibición de la transferencia de oxígeno.
Irritantes:
Los
irritantes son agentes químicos que ejercen acción inflamatoria en la mucosa de
la vía respiratoria por contacto directo. Son productos corrosivos y la intensidad de la acción depende de la
concentración de dichas sustancias. El lugar de las vías respiratorias en que
ocurre la acción irritante depende principalmente de la mayor o menor
solubilidad en el agua, de la sustancia considerada. Se pueden dividir en
primarios y secundarios.
Irritantes primarios
Son
considerados primarios por el hecho de que la acción irritante local es la más
evidenciada, de inmediato, después de la inhalación.
En cuanto al
lugar de las vías respiratorias mas afectado podemos subdividirlo en agua:
·
Irritantes principalmente de las vías
superiores:
Son las más solubles en agua:
Nieblas y polvos alcalinos
Amoniaco
Acido crómico
Acido clorhídrico
Acido fluorhidrico
Anhídridos sulfurosos y otros
·
Irritantes tanto de las vías superiores como
de las vías profundas, tejido pulmonar:
Con solubilidad intermedia en el agua
Halógenos
Bromuro de cianógeno
Cloruro de cianógeno
Ozono
Cloruro de azufre
Demetilsulfato
Tricloruro de fosforo
Pentacloruro de fosforo
·
Irritante en las vías profundas,
principalmente vías respiratorias, terminales y alveolos
Son pocos solubles en agua
Tricloruro de arsénico
Dióxido de nitrógeno
Tetra óxido de nitrógeno
Fosgeno y otros
Irritantes secundarios
Los
irritantes secundarios además de ejercer acción irritante local, ejercen acción
sistémica. Ejemplos:
PREGUNTAS GENERADORAS UNIDAD 2
P Para
evitar las intoxicaciones por vía
respiratoria, en una empresa X, qué
medidas sugeriría usted, como asesor en Salud Ocupacional,
P De
acuerdo a sus conocimientos, que medidas
debemos implementar en una empresa para evitar
la acción de un tóxico a nivel
local y la sistémica?
P De
acuerdo a la lectura y a sus investigaciones, cual es la importancia del
proceso de biotransformación en Salud Ocupacional,?
P Nuestra
intervención a nivel de Salud Ocupacional en que paso de la fase toxico
cinética la debemos hacer y por què?
P De
que forma nos ayuda a nivel profesional, de conocer la fase toxico cinética
para la solución de un problema de exposición ocupacional?
P Como
utilizaría usted la información de este
capítulo estudiado, para sustentar la compra o cambio de los Elementos de
Protección Personal a nivel respiratorios en una empresa ?
